Нейропластичность читать ~16 мин.

Нейропластичность — фундаментальное свойство нервной системы изменять свою структуру и функциональную организацию в ответ на сенсорный опыт, обучение или повреждение. Этот процесс не ограничивается простым изменением эффективности синаптической передачи, а охватывает широкий спектр модификаций: от молекулярных перестроек внутри отдельных нейронов до масштабной реорганизации корковых карт. Долгое время в неврологии доминировала догма о статичности взрослого мозга, однако современные исследования подтверждают, что пластические изменения происходят на протяжении всего онтогенеза, обеспечивая когнитивную гибкость и возможность восстановления функций.

Историческая эволюция концепции

Представления о способности мозга к изменениям претерпели радикальную трансформацию за последние сто лет. В начале XX века испанский нейрогистолог Сантьяго Рамон-и-Кахаль, сформулировавший нейронную доктрину, постулировал, что нервные пути в мозге взрослого человека фиксированы, конечны и неизменны. Согласно этой точке зрения, нейрогенез и масштабная реорганизация были возможны лишь в эмбриональном и раннем постнатальном периодах. Эта парадигма сдерживала развитие реабилитационной медицины десятилетиями, так как считалось, что восстановление после повреждений ЦНС невозможно.

Переломный момент наступил в середине XX века благодаря работам Дональда Хебба. В 1949 году он предложил теоретический механизм синаптической пластичности, который позже получил название «правило Хебба». Суть гипотезы сводилась к тому, что если аксон клетки А находится достаточно близко к клетке Б, чтобы возбуждать её, и постоянно участвует в её активации, то в одной или обеих клетках происходят метаболические изменения или процессы роста, повышающие эффективность стимуляции. Фраза «neurons that fire together, wire together» (нейроны, которые возбуждаются вместе, связываются вместе) стала аксиомой нейрофизиологии.

В 1960-х и 1970-х годах Дэвид Хьюбел и Торстен Визел провели серию экспериментов на зрительной коре котят и обезьян, продемонстрировав существование критических периодов развития. Они показали, что монокулярная депривация (закрытие одного глаза) в раннем возрасте приводит к необратимому сокращению колонок глазодоминантности, отвечающих за закрытый глаз, и расширению колонок открытого глаза. Это доказало зависимость формирования структуры коры от сенсорного входа. Позже Майкл Мерценич картировал соматосенсорную кору обезьян и обнаружил, что карты тела могут перестраиваться даже у взрослых животных при изменении входящих сигналов (например, при ампутации пальца или тренировке), окончательно опровергнув догму о неизменности взрослого мозга. Пол Бах-и-Рита, работая над сенсорным замещением, продемонстрировал, что мозг способен интерпретировать тактильные сигналы со спины или языка как визуальную информацию, что открыло путь к созданию устройств для незрячих.

Молекулярные механизмы синаптической пластичности

На микроскопическом уровне основой нейропластичности служат изменения эффективности передачи сигнала между нейронами — долговременная потенциация (LTP) и долговременная депрессия (LTD). Эти процессы регулируют силу синаптических связей, что считается физиологическим субстратом памяти и обучения.

LTP – длительное усиление синаптической передачи, возникающее после высокочастотной стимуляции. Механизм индукции LTP в гиппокампе обычно зависит от активации NMDA-рецепторов. В покое эти рецепторы блокированы ионом магния. При сильной деполяризации постсинаптической мембраны (вызванной работой AMPA-рецепторов) магниевая пробка выбивается, открывая канал для входа ионов кальция. Резкое повышение концентрации внутриклеточного кальция активирует кальций-кальмодулин-зависимую киназу II (CaMKII) и протеинкиназу C.

Ранняя фаза LTP (продолжается 1 – 3 часа) не требует синтеза новых белков и реализуется за счёт фосфорилирования существующих AMPA-рецепторов, что увеличивает их проводимость, а также за счёт экзоцитоза дополнительных рецепторов из внутриклеточных пулов в постсинаптическую мембрану. Поздняя фаза LTP (длится дни и недели) требует экспрессии генов и синтеза белков. Сигнал передаётся в ядро клетки, где транскрипционный фактор CREB (cAMP response element-binding protein) запускает синтез белков, необходимых для роста новых синаптических контактов и стабилизации изменений.

LTD, напротив, – процесс ослабления синаптической связи, что необходимо для удаления неактуальной информации и предотвращения перевозбуждения сети. Низкочастотная стимуляция вызывает умеренный вход кальция, который активирует не киназы, а протеинфосфатазы (например, кальциневрин). Эти ферменты дефосфорилируют AMPA-рецепторы и инициируют их эндоцитоз (поглощение внутрь клетки), снижая чувствительность синапса к глутамату. Баланс между LTP и LTD обеспечивает гомеостаз нейронных сетей, не позволяя им стать эпилептиформно активными или полностью замолчать.

Структурная пластичность и ремоделирование

Функциональные изменения часто сопровождаются структурными перестройками. Структурная пластичность подразумевает физическое изменение архитектуры нейронов: рост и ветвление дендритов, образование новых дендритных шипиков, изменение формы синаптических контактов и аксональный спрутинг (разрастание аксонов).

Дендритные шипики — это крошечные выросты на дендритах, служащие основным местом образования возбуждающих синапсов. Они обладают высокой динамичностью: могут появляться, исчезать или менять форму (от тонких «филоподий» до стабильных «грибовидных» шипиков) в течение минут. Актиновый цитоскелет внутри шипика играет центральную роль в этой морфологической гибкости. При обучении наблюдается увеличение плотности шипиков в соответствующих зонах коры. Например, у лабораторных животных при обучении моторным навыкам в моторной коре формируются новые стабильные шипики, которые сохраняются длительное время.

Аксональный спрутинг наблюдается как компенсаторный механизм при повреждениях. Если основной нервный путь прерывается (например, при инсульте), сохранившиеся аксоны могут давать боковые отростки (коллатерали), чтобы иннервировать денервированные области. Этот процесс регулируется сложным балансом ростовых факторов (таких как BDNF — нейротрофический фактор мозга) и ингибиторов роста (белков миелина, таких как Nogo-A).

Нейрогенез во взрослом мозге

Вопрос о возможности образования новых нейронов у взрослых людей оставался предметом острых дискуссий на протяжении всего XX века. Современные методы, включая радиоуглеродный анализ (оценка включения изотопа C-14, накопленного в атмосфере в период ядерных испытаний, в ДНК клеток), позволили получить точные данные.

У человека достоверно подтверждён нейрогенез в зубчатой извилине гиппокампа — структуре, критически важной для формирования эпизодической памяти и пространственной навигации. Исследования группы Йонаса Фрисена показали, что в гиппокампе взрослого человека ежедневно образуется около 700 новых нейронов. Это означает, что ежегодно обновляется примерно 1,75% популяции нейронов в этом регионе. Новые клетки проходят стадии пролиферации, миграции и дифференцировки, интегрируясь в существующие нейронные сети. Молодые нейроны обладают повышенной возбудимостью и пластичностью, что делает их особенно важными для разделения похожих воспоминаний (pattern separation).

В отличие от грызунов, у которых активный нейрогенез наблюдается также в субвентрикулярной зоне с миграцией клеток в обонятельную луковицу, у взрослых людей этот путь практически отсутствует или не приводит к образованию функциональных нейронов в обонятельной луковице. Это указывает на видоспецифичные различия в механизмах пластичности. Факторами, стимулирующими нейрогенез, являются аэробная физическая нагрузка, обогащённая среда и обучение, тогда как хронический стресс и старение подавляют этот процесс.

Критические и сенситивные периоды развития

Пластичность мозга не является равномерной на протяжении жизни. Существуют временные окна, называемые критическими или сенситивными периодами, когда нейронные сети обладают повышенной чувствительностью к определённым видам сенсорного опыта.

Классическим примером служат колонки глазодоминантности в зрительной коре (V1). При рождении входы от левого и правого глаза в слое IV коры перекрываются. В процессе нормального развития, благодаря конкурентному взаимодействию, они разделяются на чёткие полосы — колонки, отвечающие за каждый глаз отдельно. Если в течение критического периода один глаз закрыт (монокулярная депривация), аксоны от открытого глаза захватывают корковую территорию закрытого глаза. Это приводит к амблиопии — снижению зрения на депривированный глаз, которое невозможно скорректировать очками во взрослом возрасте, так как корковое представительство уже сформировано неправильно.

Механизмом, открывающим и закрывающим критические периоды, является созревание тормозных интернейронов, выделяющих гамма-аминомасляную кислоту (ГАМК). В частности, парвальбумин-положительные интернейроны формируют перинейрональные сети — структуры внеклеточного матрикса, которые стабилизируют синапсы и ограничивают дальнейшую пластичность, знаменуя окончание критического периода. Фармакологическое воздействие на систему ГАМК или разрушение перинейрональных сетей в экспериментах позволяло искусственно возобновить пластичность у взрослых животных, что открывает теоретические перспективы для лечения амблиопии у взрослых.

Системная реорганизация и кортикальные карты

Мозг обладает способностью к масштабной топографической реорганизации. Соматосенсорная и моторная кора организованы соматотопически: соседние участки коры управляют соседними частями тела (гомункулус Пенфилда). Эта карта не является жёсткой. При потере афферентного входа от определённой части тела (например, при ампутации руки) соответствующая область коры не отмирает, а «захватывается» входами от соседних участков тела (например, лица или культи).

Этот феномен лежит в основе фантомных ощущений. Когда человек прикасается к лицу, активация «лицевой» зоны коры распространяется на соседнюю, ранее «ручную» зону, что субъективно воспринимается как прикосновение к отсутствующей руке. Аналогичные процессы происходят при обучении. У профессиональных скрипачей представительство пальцев левой руки в соматосенсорной коре значительно больше, чем у людей, не занимающихся музыкой. Это пример функциональной адаптации, позволяющей осуществлять тонкие моторные движения.

Маладаптивная пластичность

Пластичность не всегда носит положительный характер. Маладаптивная (патологическая) пластичность является причиной ряда неврологических расстройств. Фантомные боли рассматриваются как результат ошибки в реорганизации коры, когда рассогласование между моторной командой и отсутствием сенсорного ответа вызывает болевой сигнал.

Другим примером является фокальная дистония музыкантов («сценическая судорога»). Интенсивные, стереотипные и синхронные движения пальцев могут привести к слиянию их корковых представительств. Вместо чётких, раздельных зон для каждого пальца формируется размытая карта, где нейроны активируются при движении любого из пальцев. Это приводит к потере индивидуального контроля: попытка согнуть один палец вызывает непроизвольное сгибание других. Терапия таких состояний часто требует «переучивания» мозга (сенсомоторная ретрейнинг-терапия) для восстановления дифференцированных карт.

Тиннитус (звон в ушах) также имеет центральный механизм происхождения. При потере слуха на определённых частотах (например, из-за повреждения волосковых клеток улитки) нейроны слуховой коры, настроенные на эти частоты, теряют входной сигнал. В результате снижения латерального торможения они начинают проявлять спонтанную синхронную активность или реагировать на соседние частоты, что воспринимается как фантомный звук.

Роль сна в регуляции пластичности

Сон выполняет критическую функцию в консолидации памяти и гомеостазе синапсов. Согласно гипотезе синаптического гомеостаза (SHY), предложенной Джулио Тонони и Кьярой Чирелли, во время бодрствования происходит повсеместное усиление синаптических весов (LTP) в процессе обучения и накопления опыта. Это энергетически затратно и приводит к насыщению синапсов, снижая соотношение сигнал/шум.

Во время медленноволнового сна происходит глобальное даунскейлинг (снижение силы) синапсов. Слабые и малозначимые связи, сформированные за день, элиминируются, а сильные связи пропорционально ослабляются, но сохраняют свою относительную структуру. Этот процесс «перезагружает» мозг, восстанавливая энергетические ресурсы и освобождая пространство для нового обучения на следующий день. Молекулярные маркеры, такие как фосфорилирование AMPA-рецепторов, подтверждают, что после сна общая сила синапсов снижается по сравнению с состоянием перед сном.

Клиническое применение: реабилитация и восстановление

Понимание механизмов нейропластичности легло в основу современных методов нейрореабилитации. Одним из наиболее доказательных методов является CI-терапия (Constraint-Induced Movement Therapy), разработанная Эдвардом Таубом для пациентов после инсульта.

После инсульта пациенты часто сталкиваются с феноменом «выученного неиспользования» (learned non-use). Первоначальный парез делает использование поражённой конечности трудным и неудачным, что приводит к формированию негативного подкрепления. Пациент компенсирует это, используя здоровую руку, что ведёт к сокращению коркового представительства поражённой руки (вторичная деградация). CI-терапия заключается в ограничении движений здоровой конечности (например, с помощью варежки) и интенсивной тренировке паретичной руки в течение нескольких часов ежедневно. Это заставляет мозг использовать ослабленные нейронные пути, что стимулирует корковую реорганизацию и расширение зоны управления поражённой конечностью.

Сенсорное замещение использует пластичность для компенсации утраченных органов чувств. Система TVSS (Tactile Vision Substitution System), разработанная Полом Бах-и-Рита, преобразует изображение с видеокамеры в электрические импульсы, подаваемые на матрицу электродов на языке или спине. После тренировки незрячие пациенты начинают воспринимать эти тактильные паттерны как визуальные образы в пространстве («визуализация» корой тактильных сигналов), демонстрируя способность мозга перепрофилировать сенсорные каналы.

Генетическая и эпигенетическая регуляция

Способность мозга к изменениям не является универсальной константой для всех людей; она существенно варьирует в зависимости от генетического профиля. Ключевым регулятором здесь выступает ген, кодирующий нейротрофический фактор мозга (BDNF). Этот белок критически важен для выживания нейронов, роста синапсов и дифференцировки новых клеток. Наиболее изученной вариацией этого гена является однонуклеотидный полиморфизм Val66Met, при котором в 66-й позиции аминокислотной последовательности валин замещается метионином.

Носители аллеля Met (примерно 20 – 30% европеоидной популяции) демонстрируют особенности во внутриклеточном транспорте BDNF. У них снижена активность-зависимая секреция этого белка, что может приводить к уменьшению объёма гиппокампа и изменению динамики корковой пластичности. Исследования с использованием транскраниальной магнитной стимуляции показывают, что у носителей Met-аллеля моторная кора хуже поддаётся искусственному вызыванию долговременной потенциации (LTP) по сравнению с носителями Val-аллеля. Однако это не следует трактовать как однозначный дефект: снижение пластичности может обеспечивать большую стабильность нейронных сетей и устойчивость к стиранию памяти, что в определённых условиях даёт эволюционное преимущество.

Помимо статической генетики, пластичность регулируется эпигенетическими механизмами — химическими модификациями ДНК и гистонов, которые не меняют генетический код, но влияют на активность генов. Для закрепления долговременной памяти необходимо, чтобы хроматин (комплекс ДНК и белков) перешёл в «открытое» состояние, доступное для считывания. Эцетилирование гистонов ослабляет их связь с ДНК, открывая доступ к генам пластичности (таким как Creb1 и Bdnf). Ферменты гистондеацетилазы (HDAC), напротив, удаляют ацетильные группы, уплотняют хроматин и «запирают» гены, ограничивая пластичность. Ингибиторы HDAC в экспериментах способны восстанавливать пластичность и когнитивные функции даже при нейродегенеративных процессах, возвращая мозг в состояние повышенной восприимчивости, характерное для молодого возраста.

Метапластичность: гомеостаз синаптических изменений

Если бы синапсы могли бесконечно усиливаться (LTP) при каждой активации, нейронная активность быстро достигла бы предела насыщения, сделав сеть нестабильной и эпилептиформной. Напротив, бесконечное ослабление (LTD) привело бы к полному замолчанию сети. Для предотвращения этих крайностей существует механизм метапластичности — «пластичности пластичности». Он описывается теорией Бикненстока – Купера – Мунро (BCM), предложенной в 1982 году.

Теория BCM постулирует существование «скользящего порога» модификации синапсов. Этот порог не фиксирован, а зависит от истории активности постсинаптического нейрона. Если нейрон был очень активен в недавнем прошлом, порог для вызова LTP повышается, а вероятность возникновения LTD увеличивается. Это затрудняет дальнейшее усиление связей и облегчает их ослабление, возвращая активность в норму. И наоборот, если нейрон долгое время «молчал», порог LTP снижается, делая синапсы более чувствительными к усилению даже при слабых стимулах.

На молекулярном уровне этот механизм реализуется через изменение состава NMDA-рецепторов. В период низкой активности в синапсах увеличивается доля рецепторов, содержащих субъединицу NR2B, которые пропускают больше кальция и дольше остаются открытыми, облегчая индукцию LTP. Этот гомеостатический механизм объясняет, почему после периода сенсорной депривации (например, повязки на глазах) зрительная кора становится гипервозбудимой и пластичной.

Влияние стресса и физиологии

Факторы окружающей среды и физиологическое состояние организма напрямую моделируют архитектуру нейронных сетей. Хронический стресс оказывает дихотомическое воздействие на разные структуры мозга. Высокий уровень глюкокортикоидов (гормонов стресса) вызывает атрофию дендритов и потерю шипиков в гиппокампе и премедиальной фронтальной коре — зонах, отвечающих за память и контроль эмоций. Это физиологическая основа когнитивных нарушений при депрессии и тревожных расстройствах.

В то же время в миндалевидном теле (амигдале) — центре страха и агрессии — хронический стресс вызывает противоположный эффект: гипертрофию дендритов и усиление синаптических связей. Это приводит к формированию порочного круга: усиленная амигдала посылает мощные сигналы тревоги, а ослабленная префронтальная кора не может их эффективно затормозить.

Физическая активность является мощным позитивным модулятором нейропластичности, но механизмы этого влияния сложнее, чем простое улучшение кровотока. Ключевую роль играет лактат (молочная кислота), вырабатываемый мышцами при интенсивной нагрузке. Долгое время считавшийся лишь метаболическим отходом, лактат способен преодолевать гематоэнцефалический барьер и служить предпочтительным источником энергии для нейронов. Более того, лактат действует как сигнальная молекула, стимулируя экспрессию гена Bdnf через активацию NMDA-рецепторов и последующий каскад реакций. Таким образом, «мышечная» работа напрямую транслируется в молекулярный сигнал роста для нейронов гиппокампа.

Фармакологическая и технологическая индукция

В последние годы активно развивается направление направленной фармакологической стимуляции нейропластичности. Особый интерес вызывают психопластогены — класс веществ, способных вызывать быстрые структурные изменения в нейронах. К ним относятся кетамин и классические психоделики. В отличие от традиционных антидепрессантов (СИОЗС), эффект которых развивается неделями, психопластогены могут индуцировать рост дендритных шипиков в префронтальной коре уже через 24 часа после однократного введения.

Механизм действия этих веществ связан с прямой активацией сигнального пути mTOR (мишень рапамицина млекопитающих), который запускает синтез белков, необходимых для построения новых синапсов. Кетамин, блокируя NMDA-рецепторы на тормозных интернейронах, вызывает всплеск выброса глутамата, что парадоксальным образом активирует AMPA-рецепторы и стимулирует выброс BDNF. Это открывает перспективы для лечения резистентных форм депрессии, рассматриваемой как следствие дефицита синаптических связей.

Неинвазивная стимуляция мозга, такая как транскраниальная микрополяризация (tDCS), использует слабый постоянный ток для изменения возбудимости коры. Анодная стимуляция деполяризует мембраны нейронов, повышая вероятность их срабатывания и облегчая индукцию LTP (эффект обучения). Катодная стимуляция, напротив, гиперполяризует мембраны, способствуя LTD и подавлению избыточной активности. Эти методы позволяют точечно модулировать пластичность в целевых зонах, например, для улучшения восстановления речи после инсульта.

Когнитивный резерв и старение

С возрастом потенциал нейропластичности снижается, однако мозг сохраняет способность к компенсации. Концепция когнитивного резерва, разработанная Яковом Стерном, объясняет, почему люди с одинаковой степенью повреждения мозга (например, при болезни Альцгеймера) демонстрируют разный уровень когнитивных нарушений. Резерв формируется за счёт двух компонентов: нейронного резерва (эффективности и ёмкости существующих сетей) и нейронной компенсации (способности задействовать альтернативные сети).

Люди с высоким когнитивным резервом, накопленным благодаря образованию, сложной профессиональной деятельности и двуязычию, способны дольше противостоять патологии. Их мозг перестраивает маршруты обработки информации, используя дополнительные зоны коры для решения задач, которые у молодых людей выполняются более локализованными сетями. Например, при выполнении задач на память пожилые люди часто задействуют оба полушария (билатерализация), тогда как молодые используют только одно. Это пример функциональной пластичности, работающей как защитный механизм против нейродегенерации.

Патологическая пластичность при зависимостях

Нейропластичность лежит в основе формирования зависимостей. Наркотические вещества, такие как кокаин или опиоиды, вызывают мощный выброс дофамина в прилежащем ядре (nucleus accumbens), что запускает каскад пластических изменений в системе вознаграждения. Хроническое употребление приводит к изменению структуры дендритных шипиков и плотности рецепторов. Формируются устойчивые, «сверхсильные» синаптические связи, кодирующие ассоциации между приёмом вещества и контекстом (местом, людьми). Эти патологические следы памяти крайне устойчивы и могут вызывать тягу (крейвинг) даже спустя годы после прекращения употребления, активируясь при попадании в знакомую обстановку. В данном случае терапевтическая задача сводится к попытке «стереть» или ослабить эти паразитные связи, вызывая LTD в специфических контурах.